بیماری اس ام ای چیست؟

به گزارش خبرنگار حوزه بهداشت و درمان گروه علمی پزشكی باشگاه خبرنگاران جوان، بیماری SMA یا آتروفی عضلانی_نخایی یك اختلال ژنتیكی نادر است كه در آن سلول‌های عصبی در نخاع دچار مرگ زودرس شده و این امر موجب می‌شود كه ماهیچه‌هایی كه به طور معمول توسط آن سلول‌های عصبی كنترل می‌شود، دچار تحلیل رفتگی شوند. در این بیماری بدون در نظر گرفتن نژاد یا جنس از هر 10 هزار نوزاد در سراسر جهان یك نفر از طریق اتوزومی مغلوب تحت تاثیر قرار می‌گیرد.

نشانه‌ها و علائم بیماری SMA معمولاً در چند ماهه اول بعد از تولد در فرد بیمار قابل مشاهده است كه این علائم می‌تواند تا بزرگسالی ادامه یابد، اما نوزادانی كه با شدیدترین شكل SMA متولد می‌شوند، اغلب به تولد دوم نمی‌رسند. این بیماری بر توانایی‌های ذهنی تاثیر نمی‌گذارد اما می‌تواند بر توانایی فرد در انجام عملكرد‌های اساسی جسمی مانند راه رفتن، تنفس و بلع تاثیر بگذارد.

تشخیص SMA با درك رابطه بین مغز، اعصاب و عضلات

برای درك SMA باید رابطه بین مغز، اعصاب و عضلات را تشخیص دهید. هنگامی كه مغز می‌خواهد ماهیچه‌ای را منقبز كند یك سیگنال از طریق نورون حركتی فوقانی می‌فرستد كه پیام را از مغز به نخاع می‌برد سپس از آنجا از طریق نورون حركتی تحتانی پیام را از نخاع به محل اتصال عصبی_نخاعی می‌برد. نورون حركتی پایینی كه باعث انقباض ارادی ماهیچه اسكلتی می‌شود نورون حركتی آلفا نام دارد جسم سلولی این روز‌ها در شاخ قدامی نخاع قرار داشته و آكسون‌های آن‌ها نیز از نخاع شروع و تا سلول ماهیچ‌های ادامه پیدا می‌كند.

این بیماری كه با تحلیل رفتن نورون‌های حركتی ذكر شده و تحلیل پیشرونده قدرت ماهیچ‌های مشخص می‌شود به علت كمبود پروتئین smn به وجود می‌آید. افراد سالم دارای دو ژن تولیدكننده پروتئین smn بر روی كروموزوم q5 هستند.

ژن smn1 و كپی‌هایی از این ژن به نام smn2. افراد مبتلا به SMA فاقد ژن smn1 هستند و برای تولید پروتئین smn به یك یا تعداد بیشتری كپی از ژن smn2 وابسته هستند.

تعداد كپی‌های ژن smn2 در مبتلایان به smn با شدت بیماری آن‌ها ارتباط دارد، اما این ژن پشتیبان ضعیفی است. مطالعات آزمایشگاهی نشان داده است كه ژن smn2 فقط در 10 درصد از موارد به پروتئین smn كامل و كارآمد تبدیل می‌شود. این اتفاق از یك اشتباه در هنگام ویرایش RNA ناشی می‌شود.

این بیماری 4 نوع اصلی داشته كه هر نوع آن با توجه به شدت و اثر متفاوتی كه بر هر فرد می‌گذارد، تشخیص داده می‌شود. تقریباً نیمی از جمعیت مبتلایان این بیماری را نوع اول آن تشكیل می‌دهند كه علائم‌ها تا قبل از شش ماهگی بروز پیدا می‌كند و این شدیدترین نوع SMA است. این بیماران هیچگاه قادر به نشستن، بدون وابستگی به دیگران نبوده و انتظار میرود طول عمر كمتر از دو سال داشته باشند.

در مبتلایان به نوع دوم SMA علائم شروع بیماری از 6 تا 18 ماهگی بروز پیدا می‌كند و به طور معمول قادر به نشستن، بدون اتكا به دیگران هستند، اما برای ایستادن نیاز به كمك دارند. طول عمر قابل انتظار برای این بیماران بیشتر از دو سال است. یا پیشرفت بیماری در مبتلایان به هر دو نوع ظرف پیش رونده در عضلات بین دند‌های باعث ناكارآمدی تنفسی می‌شود كه ادامه این روند ممكن است نارسایی تنفسی نیز ختم شود.

مبتلایان به نوع سوم SMA به طور معمول در مراحلی از زندگی خود، علائم حركتی اصلی را به صورت خفیف بروز می‌دهند و ممكن است بتوانند در بزرگسالی به طور مستقل راه بروند. طول عمر قابل انتظار برای این بیماران قابل قیاس با افراد سالم است. با بروز دیر هنگام علائم، ضعف پیشرونده پا‌ها در بیماران می‌تواند باعث از دست دادن كامل توان حركتی و نیاز به استفاده از وسایل حركتی شود، این نقص حركتی می‌تواند باعث چاقی و ایجاد بیماری‌های ارتوپدی از جمله انحنای ستون مهره شود كه همگی این عوارض با كاهش تحرك در مبتلایان در ارتباط هستند.

نیاز سلول ها به پروتئین برای كاركرد ماهیچه ها

برای كاركرد ماهیچه‌ها در بدن، سلول‌های ما به پروتئین نیاز دارند. در بدن یك فرد سالم، ژن‌ها قادر هستند پروتئین‌های لازم را در زمان و مقدار مناسب تولید كنند. یكی از پروتئین‌هایی كه برای عملكرد سلول بسیار مهم است smn نامیده می‌شود. در نوعی اختلال ژنتیكی به نام آتروفی عضلانی_ نخاعی نوعی یك، سلول‌ها به دلیل داشتن ژن‌های معیوب نمی‌توانند به اندازه كافی پروتئین smn سالم تولید كنند.

در این بیماری سلول‌های عصبی كه در آن‌ها فرآیند تولید پروتئین‌های smn به خوبی انجام نمی‌گیرد، می‌میرند و هنگام مرگ سلول بیمار توانایی استفاده از عضلات خود را از دست می‌دهد به صورتی كه كودك مبتلا به SMA یك ماه پس از تولد با ضعف و تحلیل رفتن عضلات خود مواجه می‌شود.

ضعف و تحلیل رفتن عضلات پس از تولد كودك باعث می‌شود عملكرد‌های اساسی مانند تنفس، غذا خوردن و خوابیدن به خطر بیفتد. در برخی از آزمایش‌های بالینی محققان از ژن درمانی برای انتقال ژن سالم smn1 به سلول‌های بیمار استفاده می‌كنند.

ZolgenSMA یك دارو برای درمان بیماری SMA بوده كه در سطح ژن عمل می‌‌كند. این دارو حاوی نسخه سالم از ژن smn انسانی بوده و جایگزین ژن smn می‌شود كه یا در بیماران وجود ندارد و یا فاقد عملكرد مناسب است. این نسخه سالم از ژن smn در یك ویروس قرار می‌گیرد و این گونه عمل می‌كند كه ژن را به صورت ایمن یعنی حالتی كه ویروس تنها حاوی ژن smn باشد را به محل قرارگیری نورون‌های حركتی بدن منتقل می‌كند.

هنگام تزریق ماده، ویروس‌ها ژن سالم را به سلول‌های بدن منتقل و مهمتر از همه این‌ها از سد خونی مغزی نورون‌های حركتی در نخاع، عبور می‌كند و هنگامی كه وكتور حامل ژن مورد نظر به مقصد خود می‌رسد، ژن سالم smn1 به سلول منتقل می‌شود اما با DNA اقدام نشده و در عملكرد ژن‌های دیگر اختلال ایجاد نمی‌كند.

اگرچه این دو عملكرد نورون‌های حركتی از دست رفتن نمی‌تواند برگرداند اما می‌تواند عملكرد نورون‌های حركتی كه تاكنون دچار مرگ نشده اند را حفظ كنند و حداكثر طول عمر كودكان مبتلا به SMA را افزایش دهد. هنگامی كه ویروس ژن smn1 را به سلول می‌رساند، متلاشی می‌شود و در نهایت با ورود ژن سالم، سلول می‌توان پروتئین smn با عملكرد طبیعی ایجاد كند.

قدم دوم در پروسه ایجاد داروی جدید فاز توسعه پیش بالینی است كه در آن به تحقیق و جمع آوری تمامی اطلاعاتی پرداخته می‌شود كه كمیت دارو را تضمین می‌كند. این مرحله معمولا شامل تست‌هایی است كه به صورت in Vivo انجام می‌شود كه در آن از مدل های حیوانی استفاده می‌شود در مقابل آن in vitro قرار دارد كه نیازی به استفاده از هیچ میكرواورگانیسم زنده‌ای ندارد. امروزه انواعی از عاملین AAV وجود دارد كه از طریق تحقیق‌های in Vivo و in vitro كشف و توسعه یافتند تا امنیت و تاثیر دارو را در هنگام درمان موقعیت‌های پزشكی گوناگون ثابت كند.

كارآزمایی‌های موفقیت آمیز در زمینه درمان AAV

اكنون بر 3 تا از كارآزمایی‌های موفقیت آمیز در زمینه درمان AAV می‌پردازیم. مورد اول یك مورد in Vivo را نشان می‌دهد كه در آن یك حامل AAV خاص با موفقیت به مجرای تنفسی خرگوش‌ها تحویل و به طور طبیعی بروز داده شد و نشان داد كه این روش می‌تواند یك درمان ایمن و بالقوه بر روی بیماران فیبروكیستیك بزرگسالان باشد.

آزمایش دوم in Vivo نشان می‌دهد، یك حامل ویژه AAV قادر به انتقال ژن حیاطی به عضله اسكلتی و سیستم عصبی مركزی است كه به بدن اجازه می‌دهد انواع مختلف پروتئین را تولید كند و در مورد آخر از یك حامل ویژه AAV برای افزایش تولید دوپامین در بیماران مبتلا به پاركینسون استفاده شد، زیرا افزایش تولید دوپامین ممكن است با كاهش علائم بیماری مرتبط باشد.

سومین مرحله در فرآیند كشف دارو چالش برانگیزترین و عمیق‌ترین مرحله آن است. در این مرحله از توسعه تحقیقات بالینی گسترده‌ای برای آزمایش اثر بخشی و عوارض جانبی بالقوه دارو انجام می‌شود. تیمی از محققان یك كارآزماینی بالینی را ایجاد كردند كه به كشف درمان بیماری SMA منجر شد. آن‌ها با تزریق وریدی ناقل ژن AAV در نوزادان با آتروفی عضلانی شدید شاهد بهبود عملكرد ضعیف نورون‌های حركتی بودند، پس از آن 3 آزمایش بالینی مختلف بر روی بیماران مبتلا به SMA نوع یك انجام شد.

این آزمایش بر روی 15 بیمار SMA نوع یك انجام شد كه از این 15 بیمار، 12 بیمار دوز بالایی از زوجنزما و 3 بیمار دوز كمی را دریافت كردند. نتایج این آزمایش نشان داد كه 12 بیمار گروه اول بدون هیچ پشتیبانی قادر به تنفس طبیعی بودند و تنها حركت عضلانی در آن‌ها بهبود یافت بلكه قادر به نشستن و حتی راه رفتن نیز شدند. 3 بیمار كه دوز كم را دریافت كردند به پشتیبانی تنفسی كامل نیاز داشتند. هدف این آزمایشات انتقال ژن سالم به سلول‌ها و تولید مقدار كافی از پروئتین‌هایی است كه به درستی كار می‌كند.